Es un edificio renacentista anexo al Partal y a los Palacios Nazaríes. Desde 1958, es sede del Museo de Bellas Artes de Granada.
Fue encargado por el Rey Carlos I (Emperador del Sacro Imperio Romano Germánico bajo el nombre de Carlos V) con motivo de su boda con Isabel de Portugal, celebrada en Sevilla en 1526. Tras el enlace, la pareja vivió varios meses en la Alhambra, quedando profundamente impresionada por el palacio, y encargando la construcción de un nuevo palacio con la intención de establecer su residencia en la Alhambra de Granada. Los Reyes Católicos ya habían habilitado habitaciones después de 1492, pero Carlos pretendía proporcionar una residencia estable adaptada a un emperador.
El edificio se implantó en el corazón de la Alhambra musulmana, en un extremo del Patio de los Arrayanes, y para su construcción fue necesario derribar un pabellón frente a la Torre de Comares. Este hecho, que ha sido objeto de críticas y controversias, debe entenderse en el contexto de su tiempo: el Palacio de Carlos V no significó la destrucción de parte de la Alhambra, sino la garantía de la supervivencia del resto. En una época en la que lo más común era la destrucción total de palacios y templos de los pueblos sometidos, la sensibilidad de los Reyes Cristianos hacia la indiscutible belleza de la Alhambra fue la necesidad de disfrutarla desde dentro y, por lo tanto, de conservarla.